ANTITÉRMICOS E SUAS REAÇÕES ADVERSAS EM CRIANÇAS

A febre é o resultado a uma resposta imunológica a um dano que libera na corrente sanguínea citocinas denominadas pirógenos endógenos, principalmente, interleucinas (Il-1 e Il-6) e fator de necrose tumoral (TNF). Estes pirógenos endógenos alcançam o centro termorregulador hipotalâmico e desencadeiam a síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico. A PGE2 é a principal responsável pelo aumento da temperatura corporal.4 Há três isoformas da ciclooxigenase, enzima responsáveis pela transformação do ácido aracdônico em prostaglandina: a COX-1 que tem ampla distribuição e desempenha funções de manutenção, a COX-2 que é um produto da resposta inflamatória e imune imediata e a COX-3, recentemente identificada, é uma variante da COX-1, parece estar ligada a febre e ser o primeiro alvo dos antiinflamatórios não-esteroidais no combate a febre.

Embora existam muitos medicamentos com ação antitérmica para crianças, poucos são os fármacos aprovados para tratamento da febre. Nos EUA, apenas AAS, o paracetamol e o ibuprofeno são aprovados pelo FDA para tratamento da febre em crianças menores que 12 anos e os novos antiinflamatórios não-hormonais devem ser reservados apenas para tratamentos reumatológicos crônicos e sob supervisão médica. O universo das drogas utilizadas como antitérmicos no Brasil gira em torno da dipirona, paracetamol e ibuprofeno. É sabido que o mundo ocidental sofre grande  influência dos Estados Unidos e o fato da dipirona não ser aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA), o ácido acetilsalicílico estar associado à Síndrome de Reye em algumas viroses, impôs a estes fármacos inúmeras restrições, favorecendo a maior prescrição de paracetamol e ibuprofeno. No caso do paracetamol, vem crescendo o número de artigos originais de revisão, que comprovam sua maior toxicidade e menor eficácia quando comparado a dipirona e ibuprofeno, o que vem influenciando médicos a reavaliarem seus conceitos.

Apesar da relativa segurança dos antitérmicos qualquer medicamento pode causar efeitos indesejáveis e as crianças são mais sensíveis que os adultos aos efeitos tóxicos destes. Segue abaixo, algumas reações possíveis de ser causadas pelos principais antitérmicos utilizados.

PARACETAMOL

 Paracetamol ou acetaminofeno é um analgésico e antitérmico, muito utilizado em nosso meio. É o n-acetil-p-aminofenol, metabolito ativo na fenacetina, analgésico bastante conhecido derivado alcatrão. Seu uso aumentou muito devido as restrições impostas ao ácido acetilsalicílico e por isso é um dos fármacos mais utilizados em pediatria e no Brasil. Tem sua segurança e eficácia bem estabelecida. Não produz nenhum efeito sobre o sistema cardiovascular e digestivo. Entretanto, é considerado a principal causa de insuficiência hepática na Grã-Bretanha e Estados Unidos da América, seja por ingestão acidental ou uso abusivo, e a principal causa de morte por medicamentos relatada à Academia Americana de Pediatria.  Nas crianças menores de 12 anos, o sulfato de acetaminofeno é o principal metabólito e nas crianças maiores e adultos, o principal metabólito é o glicuronídeo de acetaminofeno. Menos de 5% da droga, é excretada sob forma inalterada. O restante é metabolizada pelo metabolismo do citocromo P450 e forma um metabólito menor, mas altamente ativo conhecido como N-acetil-benzoquinona (NAPQI). Este metabólito torna-se importante em altas doses em virtude de sua toxicidade para o fígado e para o rim. A glutationa é o responsável pela neutralização deste metabólito transformando-o em ácido mercaptúrico. Entretanto, este antioxidante tem sua quantidade limitada, assim em caso de overdoses, o seu esgotamento leva a reação do NAPQI com os grupos sulfidrílas das proteínas hepáticas levando a um acúmulo intracelular de cálcio e ativação da endonuclease dependente de cálcio. Esta endonuclease fragmenta o DNA, levando a necrose celular e insuficiência hepática. Idade, dietas, doenças do fígado, alcoolismo e doenças crônicas afetam os estoque da glutationa no fígado. As crianças normalmente apresentam grandes estoques da glutationa, mas estados como febre, diarréia, vômitos e subnutrição a deixam tão vulneráveis quanto os adultos. Alguns medicamentos como fenobarbital, rifampicina, fenitoina, isoniasida, carbamazepina e zidovudina que usam o metabolismo do citocromo P450, promovem o incremento do metabólito tóxico, NAPQI, favorecendo a toxicidade do paracetamol. Sabe-se que o paracetamol age na via das ciclooxigenases impedindo a formação de prostaglandinas, assim como os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), entretanto, paracetamol não age sobre a agregação plaquetária, a inflamação e não tem efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal. Assim, paracetamol não parece agir perifericamente e sim ter um efeito central. 

REAÇÕES ADVERSAS AO MEDICAMENTO: O risco de se apresentar reações adversas ao medicamento (RAM) é menor em crianças do que em adultos. Quando utilizado em doses terapêuticas apresenta poucas reações adversas. A incidência de manifestações dispépticas associada ao uso de acetaminofeno varia entre 0,1 e 5%, enquanto a hemorragia digestiva ocorre em menos de 0,1%. Não age sobre as plaquetas e o tempo de sangramento. Em doses terapêuticas pode causar elevação das enzimas hepáticas sem icterícia em até 10% dos pacientes. Esta alteração é reversível com a suspensão do medicamento. Além disso, não se relaciona a aumento do risco de insuficiência hepática que está relacionada ao uso de doses elevadas. A hepatotoxicidade, que pode levar a insuficiência hepática fulminante, constitui uma manifestação tardia de difícil tratamento. É a reação adversa mais dramática, pois sem um tratamento adequado, no momento oportuno, a sobredosagem do paracetamol, provavelmente, levará ao óbito. A intoxicação por acetaminofeno, tipicamente inclui quatro fases. Na primeira fase, o paciente apresenta anorexia, vômitos, mal-estar e sudorese. Alguns pacientes podem ficar assintomáticos. Estes sintomas duram até 24 horas. Na segunda fase, os sintomas inespecíficos da primeira fase desaparecem e o paciente passa a apresentar dor no hipocôndrio direito, hepatomegalia e oligúria podem  acontecer. As taxas das enzimas hepáticas, bilirrubinas e tempo de ativação da protrombina podem se elevar. Essa fase pode durar mais 48 horas. Na terceira fase, que pode durar 3 a 5 dias, os sintomas da primeira fase reaparecem acompanhados de sintomas de falência hepática como hipoglicemia, icterícia, coagulopatia e encefalopatia. Falência renal (necrose tubular aguda é o mais comum) e miocardiopatia podem acontecer. A quarta fase é caracterizada pela recuperação ou falência total do fígado e morte, pode durar 5 a te 14 dias após a última ingestão do fármaco. Em doses habituais, o acetaminofeno não é nefrotóxico e sua nefrotoxicidade está relacionada ao seu uso crônico que pode causar necrose tubular aguda. Também há evidências que a nefrotoxicidade seja mais prevalente em pacientes mais idosos. A fenacetina, seu precursor, tem seu uso crônico relacionado à necrose papilar renal e nefrite intersticial crônica, mas não há evidências suficientes que apontem o paracetamol como causador deste tipo de lesão. Síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme são pouco comuns. Urticária tem aparecimento ocasional. O consumo de acetaminofeno tem sido relacionado a um aumento na freqüência da rinite alérgica e asma. Uma revisão aponta possível associação entre uso de paracetamol e aparecimento de asma em pacientes suscetíveis entre 6 e 7 anos de idade, no México, atribuindo-o à depleção de glutationa pulmonar e estresse oxidativo. Em alcoolistas, com consumo moderado ou elevado de álcool, em uso de doses repetidas de paracetamol por 48 horas não mostrou alteração dos níveis de aminotransferases e tempo de protrombina e nem manifestações clínicas em relação ao uso do placebo. Em outros estudos, dose única de 1 a 2 g de paracetamol não causou dano hepático. Assim, aceita-se como razoável o uso do acetaminofeno em pacientes que fazem uso crônico de álcool.. Em estudos randomizados mostrou-se que o paracetamol pode ser usado em pacientes hepatopatas com segurança por períodos de até 14 dias sem reações adversas ao medicamento. Esudos caso-controle não mostraram associação entre paracetamol e agranulocitose e aplasia de medula.

 

INDICAÇÕES: Dor leve a moderada e tratamento da febre. Tem pouca eficácia como antiinflamatória. CONTRA-INDICAÇÕES :Hipersensibilidade ao paracetamol. Deve ser evitado em pacientes com menos de três meses. As doses máximas diárias em crianças devem ser cotroladas. DOSE RECOMENDADA: A dose recomendada para criança é de 10 a 20mg/kg, sendo a dose tóxica de 120 a 150mg/kg. Para adultos, a dose recomendada é de 500mg a 1g por dose sendo a dose máxima 4g/dia. 

DIPIRONA

A dipirona Pode ser administrada por via oral, venosa, intramuscular e retal. Sua biodisponibilidade é de aproximadamente 90%, não sendo alterada quando administrada via oral concomitantemente a alimentos. Após administração por via oral, a dipirona passa por rápida hidrólise não enzimática, no suco gástrico determinando a formação do metabólito MAA (4-metilamino-antipirina) e é absorvido nesta forma. É, a seguir, metabolizado no fígado por demetilação à AA (4-amino-antipirina), e por oxidação à FAA (4-formil-amino-antipirina). Nenhum desses metabólitos liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, sendo predominantemente excretados pelo rim. Os efeitos analgésicos correlacionam-se, de modo bem próximo, com as concentrações dos dois primeiros metabólitos acima descritos (MAA e AA).26,30,31 Apenas 58% da droga se ligam às proteínas do plasma. Seu efeito pode ser esperado em 20 a 30 minutos, tem meia-vida de 2 a 3 horas e tem duração de 4 a 6 horas. Os metabólitos da dipirona são encontrados no líquido céfalo-raquidiano e no leite materno em altas concentrações igual ou até maior que no plasma até 48 horas após ingestão oral de dipirona. É uma droga segura para ser usada durante a lactação, entretanto, a longo prazo, tenha seu efeito incerto. 

 REAÇÕES ADVERSAS AO MEDICAMENTO: A dipirona é muito imunogênica. Ela não é responsável somente pela reação de hipersensibilidade na medula óssea, mas por todo um espectro de doenças imunogênicas graves como nefrite intersticial, hepatite, alveolite e pneumonite tanto quanto doenças  cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson ou a de Lyell. Uma reação rara, porém grave, é uma vasculite que clinicamente pode se manifestar como uma síndrome de choque distributivo, entretanto não responsiva a volume e vasopressores, pois há uma destruição das células endoteliais. Dados provenientes de sistema hospitalar de vigilância de reações adversas medicamentosas da SOBRAVIME sugerem que as reações de choque do tipo vasculite induzidas pela dipirona ocorrem 10 (dez) vezes mais freqüentemente que a agranulocitose. Os eritemas pigmentares fixos estão relacionados também ao uso intermitente da dipirona. A dipirona é um fármaco freqüentemente associado à discrasias sanguineas como anemia aplástica, mais raramente, e agranulocitose. Por isso tem seu uso proibido em diversos países. Entretanto, a prevalência de agranulocitose não é uniforme em todo o mundo. No Brasil, diversos estudos não comprovaram o aumento do número de agranulocitose induzida pela dipirona. A associação entre dipirona e a aplasia de medula é menor que a associação com agranulocitose, entretanto, é mais grave, pois o desfecho fatal é mais comum. A ANVISA liberou um painel em 2001, a fim de promover um amplo esclarecimento sobre os aspectos de segurança da dipirona. Nele constava que os riscos da dipirona promover agranulocitose e aplasia de medula são similares, ou menores, que o de outros analgésicos/antitérmicos disponíveis no mercado, portanto, a dipirona continuaria sendo uma droga vendida sem receita médica e de segurança comprovada. Um estudo de caso-controle realizado nos países da América Latina publicado recentemente, The LATIN Study, não mostrou relação entre o uso de dipirona e aplasia de medula. Esse mesmo estudo mostrou que a associação entre dipirona e agranulocitose não pode ser excluída. Foram relatados 10 casos e 22 controles que usaram dipirona nos 10 dias que antecederam o diagnóstico, entretanto estes dados não foram estatisticamente confiáveis. Este estudo novamente mostrou que a prevalência de agranulocitose varia entre as regiões e que, no Brasil, este risco é muito baixo a despeito da dipirona ser um dos medicamentos mais amplamente utilizado. A administração venosa rápida pode causar queda da pressão sangüínea proporcional às doses administradas ou em pacientes com pressão arterial baixa (pré- existente redução dos fluidos corpóreos, desidratação, instabilidade circulatória) ou em crianças com febre muito alta em que a dipirona pode causar sudorese profusa e 18 vasodilatação levando a desidratação e hiponatremia. A prática clínica fala a favor da adminstração venosa lenta (< 3 min) de dipirona, especialmente em crianças e idosos debilitados. O uso prolongado da dipirona pode causar nefrite intersticial, papilite necrosante e insuficiência renal, também pode levar à piora aguda da função dos rins, em pacientes que já tenham algum comprometimento da função renal com oligúria, anúria ou proteinúria. No sistema nervoso central, doses elevadas de dipirona podem provocar excitação ou hipotermia, sobretudo em crianças. Também podem provocar vertigem e sonolência. Estudos conduzidos no Brasil encontraram associação entre mães que usaram dipirona durante a gestação e Tumor de Wilms (paracetamol versus dipirona como mensurar, formulário terapeutico), entretanto, o efeito mutagênico e carcinogênico da dipirona foi comprovado apenas em estudos com animais, in vitro e em altas doses (dipyrone use during pregnancy and adversal perinatal events). Pode acentuar o oligoâmnios no final da gestação por redução da diurese do feto (hipoperfusão renal), mas não foi associada ao aumento do risco teratogênico, parto prematuro e baixo peso ao nascer. 

INDICAÇÕES :Dor leve a moderada e para tratamento da febre. É um fraco antiinflamatório em doses terapêuticas. CONTRA-INDICAÇÕES: É contra-indicada em pacientes com história de hipersensibilidade a droga e alterações hematológicas. Deve ser evitada em crianças menores de 3 anos e menores de 5kg. Em pacientes com alteração renal e hepática deve ser usado com cautela, pois há diminuição da excreção. DOSE RECOMENDADA: Para tratamento da febre em crianças, a dose usual varia de 10 a 20mg/kg/dose de 6/6h.25 Em adultos, pode-se usar de 0,5 a 1g de 4/4h, sendo a dose máxima 4g/dia.25 19 4.3. 

IBUPROFENO

O ibuprofeno (ácido 4-isobutil-α-metilfenilacético) é um antiinflamatório nãoesteroidal, derivado do ácido propiônico, tem boa ação como antitérmico. É uma molécula que foi desenvolvida na década de 60 e é utilizada na Inglaterra desde 1967. Liberado para uso nos Estados Unidos da América em 1974 para tratamento de artrite e, em 1984, liberado seu uso como analgésico pelo FDA. Sua aprovação para uso pediátrico foi em 1989, mas só em 1995 foi possível sua compra sem prescrição médica. O ibuprofeno é uma mistura racêmica de dois isômeros, (S)-Ibuprofeno e o (R)- Ibuprofeno. Entretanto, o (S)-Ibuprofeno equivale à forma ativa. A forma (R), inativa, pode se transformar na forma (S) ativa por via enzimática, mas esta transformação é lenta e incompleta. É uma droga que pode ser utilizada sob forma oral e uma outra forma, tópica, vem sendo testada, mas ainda não foi liberada pelo FDA no Brasil. É uma droga rapidamente absorvida por via oral e suas concentrações plasmáticas máximas são observadas 15 a 30 minutos após a ingestão. A ingestão concomitante de alimentos pode retardar sua absorção, entretanto, não altera sua biodisponibilidade. Sua ação pode durar de 4 a 8 horas após administração. Tem meia-vida de aproximadamente 2 horas. Praticamente toda droga ingerida é eliminada em 24 horas. O ibuprofeno liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (99%). Ele é metabolizado no fígado pela CYP2C8 e CYP2C9. Mais de 90% do ibuprofeno ingerido é excretado na urina sob forma de metabólicos ou seus conjugados e apenas uma pequena parte é excretada de forma inalterada. Em testes laboratoriais, em animais, este fármaco penetra facilmente a barreira placentária. O ibuprofeno tem uma razão leite/plasma que varia de 0,008 a 0,06 e uma meia-vida curta, de 2 horas. Assim sendo, o ibuprofeno é considerado seguro para a amamentação por ter uma meia-vida reduzida, baixa passagem para o leite materno, ausência de metabólitos ativos e de eventos adversos relatados. Inibidor não-seletivo da COX-1 e da COX-2. Impedindo a formação de prostaglandinas pela via dos tromboxanos. Entretanto, não impede a formação de leucotrienos pela via das lipoxigenages. Ele atua como antitérmico impedindo a formação de prostaglandinas, principalmente a tipo 2 nas regiões periventriculares e perto do hipotálamo.

REAÇÕES ADVERSAS: Assim como todos os antiinflamatórios não-esteroidais não-seletivos, o ibuprofeno pode provocar reações no trato gastrointestinal como indigestão, náuseas, diarréia, acidez, dor de estômago e úlceras, relacionadas à inibição da COX-1. Entretanto, ele é o que está menos relacionado a estes efeitos. Tem o risco de provocar hemorragia digestiva alta em 0,072% das crianças que usam ibuprofeno. O ibuprofeno não foi relacionado à maior incidência de Síndrome Reye. Em alguns estudos, o ibuprofeno foi relacionado à neutropenia e mais raramente à agranulocitose e aplasia de medula. Ele induz, em certos casos, o aumento do tempo de sangramento devido à inibição da agregação plaquetária causada pela inibição da produção do tromboxano. O ibuprofeno muitas vezes é usado para o fechamento do canal arterial em recém nascidos prematuros devido a sua ação de inibir as prostaglandinas. Entretanto, esta droga compete com a bilirrubina na ligação com a albumina. Assim, esses prematuros estariam correndo maior risco de desenvolver encefalopatia bilirrubínica, uma vez que a bilirrubina livre penetra mais facilmente a barreira hematoencefálica. O uso do ibuprofeno nos dois primeiros trimestre de gestação é aprovado e não há comprovação de que esteja relacionado a malformações fetais. No terceiro trimestre, o uso regular desta droga se relaciona ao fechamento do canal arterial intra-útero e, conseqüentemente, hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido. Além disso, está relacionado ao atraso do início do trabalho de parto, trabalho de parto prolongado e aumento do risco de sangramento durante o parto. Reações adversas renais são incomuns, mas quando se manifestam podem ser graves. Essas reações estão relacionadas ao uso de doses maciças do ibuprofeno e ao uso crônico. Existem três maneiras do ibuprofeno lesar o rim. Em condições normais as prostaglandinas participam apenas com uma parte da função glomerular e manutenção do 21 fluxo sanguíneo, mas em condições de desidratação e hipofluxo renal, as prostaglandinas assumem um papel importante para manter um fluxo renal adequado provocando vasodilatação e estimulando o sistema renina-angiotensina. A diminuição das prostaglandinas em situações como estas, pode provocar distúrbios hidroeletrolíticos, hipoperfusão renal, necrose tubular aguda ou necrose cortical que podem ser reversíveis. Outra forma de agressão ao rim, mas desta vez irreversível é a reação de hipersensibilidade ao ibuprofeno que pode provocar síndrome nefrótica e nefrite intersticial. O ibuprofeno e seus metabólitos também podem ser citotóxicos e causar nefrite intersticial e necrose papilar.48 Têm se especulado a participação do ibuprofeno como agente indutor da asma e processos alérgicos. Entretanto, alguns estudos não comprovaram a participação desta droga com a indução da asma. Lesko et al (2005) não mostrou em seu estudo aumento da exacerbação da asma ou aumento das internações por asma em crianças devido ao uso do ibuprofeno por períodos curtos. Entretanto, já em pacientes com rinite alérgica, pólipos nasais e história prévia de processos respiratórios induzidos por aspirina, o ibuprofeno esteve relacionado com o aparecimento de angioedema e urticária. 

INDICAÇÕES: Ibuprofeno está indicado para dores de origem inflamatótia de intensidade moderada ou em dores em que a forte inibição de prostaglandinas esteja indicada como a dismenorréia. Também está indicado para o tratamento de febre em crianças. CONTRA-INDICAÇÕES: O ibuprofeno deve ser evitado em crianças que apresentem sabidamente hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico ou outro antiinflamatório não-esteroidal, síndromes dispépticas e durante o terceiro trimestre de gravidez (formulário terapêutico). Não deve ser utilizado em pacientes com alterações renais e evitado em pacientes com desidratação. O uso em crianças menores de seis meses deve ser restrito, salvo os casos com indicação do fechamento do canal arterial. DOSE RECOMENDADA: Para tratamento da febre em crianças recomenda-se a dose de 5 a 10mg/kg/dose, 3 a 4 vezes por dia. Quando usado como antiinflamatório a dose preconizada é de 30 a 40mg/kg/dia em 3 a 4 doses, sendo a dose máxima recomendada de 60mg/kg/dia.25 Em adultos a dose recomendada é de 300 a 600mg por dose, 3 a 4 vezes por dia com dose máxima de 2,4g/dia.

Referências:

BECKHAUSER, Gabriela Colonetti et al. Utilização de medicamentos na Pediatria: a prática de automedicação em crianças por seus responsáveis. Rev Paul Pediatr, v. 28, n. 3, p. 262-8, 2010.

CARVALHO, Diélly Cunha de et al. Drug utilization among children aged zero to six enrolled in day care centers of Tubarão, Santa Catarina, Brazil. Revista Paulista de Pediatria, v. 26, n. 3, p. 238-244, 2008.

SUKIENNIK, Ricardo et al. Antitérmicos na emergência pediátrica: estamos usando a dosagem adequada. Pediatria (São Paulo), v. 28, n. 3, p. 175-83, 2006.